L’histoire de la ville remonte à l’époque gallo-romaine, lorsqu’elle était un petit village agricole. Le nom du domaine apparaît pour la première fois en 558 dans une charte de Childebert Ier, dans laquelle le roi cède aux moines bénédictins de Saint-Germain-des-Prés un vaste territoire de 2 000 à 2 500 hectares. Vers le XIVème siècle, Issy voit sa superficie réduite pour atteindre les proportions qu’on lui connaît actuellement. À cette époque, c’était un lieu de villégiature très prisé de la noblesse parisienne, qui y construisait des « maisons des champs ». Des personnages historiques tels que Henri IV, Saint Vincent de Paul, Marie de Médicis, le jeune Louis XIII ou encore Madame de Sévigné ont séjourné à Issy.
Le XIXe siècle a été une période de bouleversements majeurs pour la ville, en raison notamment des nombreux combats qui s’y sont déroulés pendant la guerre contre la Prusse de 1870 à 1871 et la Commune insurrectionnelle de Paris en 1871. Malgré cela, la croissance économique a repris autour de 1900. Avec la guerre, l’activité des ateliers de construction aéronautique se développe. Pendant la Première Guerre mondiale, la ville a été utilisée comme base de l’aviation militaire française, et est restée un centre important de l’aviation jusqu’à nos jours.
Durant la Seconde Guerre mondiale, les forces allemandes ont occupé Issy-les-Moulineaux, conduisant à des combats qui ont causé des dommages et des destructions à de nombreux bâtiments de la ville. Suite à cela, la ville a subi une reconstruction et modernisation, qui lui a permis de devenir l’un des principaux pôles d’activités économiques de la région parisienne. La période de guerre a également contribué à une croissance durable de la capacité industrielle de la commune.
A ce jour, la ville s’est établie comme l’une des villes les plus économiquement et démographiquement dynamiques des Hauts-de-Seine en remplaçant les sociétés industrielles par des entreprises du secteur tertiaire. Les nombreuses entreprises de haute technologie, de l’information et de la communication qui s’y sont installées lui ont valu une reconnaissance nationale et internationale en la matière.