L’histoire de cet arrondissement est assez récente. C’était avant tout un lieu de passage entre Paris et Orléans (ancienne voie romaine), emprunté par de nombreux pèlerins. Fondée au 17ème siècle, l’abbaye de Port-Royal était un haut lieu du courant janséniste. L’urbanisation s’effectue par l’agrégation de villages : le Petit Montrouge, le lotissement de Plaisance, le village des Thermopyles… Aux abords du 6ème arrondissement, l’Observatoire de Paris est le plus ancien observatoire en activité dans le monde. Ouvert en 1824, à la limite du 15ème arrondissement, le cimetière de Montparnasse abrite les tombes de nombreuses personnalités politiques, religieuses ou même artistiques.
La construction de nouveaux hôpitaux est fréquente à la fin du 19ème siècle : Broussais, Saint Joseph, Notre-Dame de Bon Secours. Napoléon III décide de la création d’un hôpital psychiatrique sur l’emplacement de la ferme Sainte-Anne. Cet « asile » est inauguré en 1867 avant de s’enrichir de nombreuses spécialités au fil des décennies (psychiatrie, neurologie, addictologie…) pour devenir le centre hospitalier Sainte-Anne. Enfin l’hôpital Cochin (à la limite du 5ème arrondissement) naît de la fusion en 1902 de 2 établissements existants. Au début du 20ème siècle, le 14ème arrondissement attire une communauté d’artistes qui vont former l’Ecole de Paris.